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被指定为 Cav2.2 的神经元型（N 型）电压门控钙 (Cav) 通道在神经递质的释放中具有重要作用。Ziconotide（齐考诺肽） 是一种 Cav2.2 特异性肽孔阻滞剂，已在临床上用于治疗顽固性疼痛 。

2021年7月7日，普林斯顿大学颜宁团队在Nature 在线发表题为“Structure of human Cav2.2 channel blocked by the painkiller ziconotide”的研究论文，该研究展示了在存在或不存在齐考诺肽的情况下人类 Cav2.2（包括核心 α1 和辅助的 α2δ-1 和 β3 亚基）的冷冻电子显微镜结构。

齐考诺肽由螺旋 P1 和 P2 完全协调，螺旋 P1 和 P2 支持选择性过滤器，以及 α1 重复 II、III 和 IV 中的细胞外环 (ECL)。为了适应齐考诺肽，重复III和α2δ-1的ECL必须一致向上倾斜。三个电压感应域 (VSD) 处于去极化状态，而重复 II 的 VSD 表现出向下构象，该构象由 Cav2 独特的细胞内片段和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸分子稳定。该研究揭示了齐考诺肽封闭 Cav2.2 特异性孔的分子基础，并为研究 Cav 通道中的机电耦合建立了框架。

另外，2021年颜宁团队在Science，PNAS，Cell Reports 等发表6项研究成果，在电压门控钠（Nav）通道，己糖蛋白等结构取得了重要进展（点击阅读）。

Cav2.2 通道也被称为 N 型 Cav 通道，因为它们在中枢和外周神经系统中的递质释放中发挥作用。将电压依赖性 Ca2+ 导电核心亚基 α1 的不同剪接形式与辅助亚基（包括细胞外 α2δ 和胞质 β 亚基）相结合，可产生各种 Cav2.2 异聚体，这些异聚体表现出不同的膜分布和生物物理特性 。初级传入末梢中的 Cav2.2 通道参与疼痛信号传导。因此，抑制 Cav2.2 活性代表了开发镇痛剂的策略。

Cav2.2 可以被许多肽毒素有效和选择性地抑制，其中一些已被用于药理学应用。其中，ω-conotoxin MVIIA 被开发用于生产齐考诺肽（也称为 SNX-111 和 Prialt），已被美国食品和药物管理局批准用于治疗重度疼痛 。然而，其鞘内应用和副作用限制了齐考诺肽的广泛使用。需要与齐考诺肽结合的 Cav2.2 的高分辨率结构来阐明亚型特异性抑制的分子基础，并促进药物发现。

兔 Cav1.1 和人 Cav3.1 单独以及与各种调制器复合的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构先前已发表。尽管存在大量序列变异，Cav1.1 和 Cav3.1 的跨膜区结构相似，包括四个同源重复序列（指定为 I、II、III 和 IV。来自四个重复的跨膜片段 5 和 6（S5 和 S6）包围了被四个 VSD 包围的中央孔域，每个 VSD 由 S1 到 S4 构成。与保守的跨膜结构域相反，重复序列（I-II 接头和 II-III 接头）和 C 端区段之间的长接头在长度和一级序列上都有很大差异。这些胞质片段在 Cav 和密切相关的 Nav 通道的结构中仍未得到解决。

孔域的门控与 VSD 响应膜电位变化的运动相耦合，这种机制称为机电耦合。尽管有细微的偏差，但之前报道的 Cav1.1 和 Cav3.1 通道的所有结构都表现出类似的“失活”状态，其中孔域是封闭的，所有四个 VSD 都处于“向上”构象 。研究机电耦合需要对不同构象的通道进行结构解析。

该研究展示了在存在或不存在齐考诺肽的情况下人类 Cav2.2（包括核心 α1 和辅助的 α2δ-1 和 β3 亚基）的冷冻电子显微镜结构。

齐考诺肽由螺旋 P1 和 P2 完全协调，螺旋 P1 和 P2 支持选择性过滤器，以及 α1 重复 II、III 和 IV 中的细胞外环 (ECL)。为了适应齐考诺肽，重复III和α2δ-1的ECL必须一致向上倾斜。三个电压感应域 (VSD) 处于去极化状态，而重复 II 的 VSD 表现出向下构象，该构象由 Cav2 独特的细胞内片段和磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸分子稳定。该研究揭示了齐考诺肽封闭 Cav2.2 特异性孔的分子基础，并为研究 Cav 通道中的机电耦合建立了框架。

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