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在 3 期 SANET-ep 研究中，索凡替尼（Surufatinib）在胰外神经内分泌肿瘤 (NET) 中显示出优越的疗效。在 SANET-p 中，旨在评估索凡替尼对晚期胰腺 NET 患者的疗效和安全性。

2020年9月20日，中国人民解放军总医院徐建明团队在Lancet Oncology （IF=32.96）在线发表题为“Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours (SANET-p): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study”的研究论文，该SANET-p研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，在中国 21 家医院进行。符合条件的患者是成人（18 岁或以上），具有进行性、晚期、分化良好的胰腺 NET，东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1，并且在接受最多两种既往系统方案治疗晚期疾病时出现进展。主要终点是研究者评估的意向治疗人群的无进展生存期，其中包括随机分组的所有患者。该研究发现索凡替尼显著提高了无进展生存期，并且在进展性、晚期胰腺 NET 患者中具有可接受的安全性，并且可能成为该患者人群的潜在治疗选择。

另外，2020年9月20日，中国人民解放军总医院徐建明团队在Lancet Oncology （IF=32.96）在线发表题为“Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroendocrine tumours (SANET-ep): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study”的研究论文，该研究是一项在中国 24 家医院进行的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验。患有不可切除或转移性、分化良好、胰腺外 NET、东部肿瘤协作组体能状态为 0 或 1 且在不超过两种类型的既往全身治疗方案中出现进展的患者（年龄 18 岁或以上）被纳入研究。主要终点是研究者评估的无进展生存期，在意向治疗人群中进行分析。从2015 年 12 月 9 日至 2019 年 3 月 31 日期间，198 名患者被随机分配至索凡替尼（n=129）或安慰剂（n=69）。索凡替尼组的中位随访时间为 13·8 个月（95% CI 11·1-16·7），安慰剂组为 16·6 个月（9·2-不可计算）。研究人员评估的中位无进展生存期在索凡替尼组为 9·2 个月（95% CI 7·4–11·1），而在安慰剂组为 3·8 个月（3·7-5·7）（风险比0·33；95% CI 0·22–0·50；p<0·0001）。由于试验在中期分析时符合提前终止研究的预定标准，因此按照独立数据监测委员会的建议提前终止了研究。最常见的 3 级或更严重的治疗相关不良事件是高血压（索凡替尼组 129 名患者中有 47 名 [36%]，安慰剂组 68 名患者中有 9 名 [13%]）和蛋白尿（25 [19%]与零）。索凡替尼组 129 名患者中的 32 名 (25%) 和安慰剂组 68 名患者中的 9 名 (13%) 报告了与治疗相关的严重不良事件。索凡替尼组 3 名患者（弥散性血管内凝血和肝性脑病、肝损伤和不明原因死亡）和安慰剂组 1 名患者（恶病质和呼吸衰竭）发生与治疗相关的死亡。总之，与接受安慰剂的患者相比，接受索凡替尼的患者的无进展生存期显著更长，并且索凡替尼在进展性、晚期、分化良好的胰外 NET 患者中具有良好的风险收益。该结果表明，索凡替尼可能是该人群的新治疗选择。

胰腺神经内分泌肿瘤 (NETs) 是起源于胰腺胚胎神经内分泌细胞的罕见肿瘤，在过去几十年中全球发病率一直在增加。胰腺 NETs 的预后因多种因素而异，包括年龄、疾病分期、病理较低级别的 NET（1 级或 2 级，基于增殖标志物蛋白 Ki-67 指数的病理分级和肿瘤细胞的有丝分裂率）通常比高级别的 NET 侵袭性低。在转移性环境中，根据 2000 年至 2012 年间诊断出的肿瘤的估计值，1 级或 2 级胰腺 NET 的中位总生存期约为 5 年。

目前推荐的不可切除的、转移性的、分化良好的 1 级或 2 级胰腺 NET 的全身治疗包括生长抑素类似物（SSAs，例如奥曲肽或兰瑞肽），它们通常用作一线治疗。疾病进展后的后续选择包括舒尼替尼（sunitinib，一种多受体酪氨酸激酶抑制剂）、依维莫司（everolimus，一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 mTOR 抑制剂）和化疗。

抗血管生成靶向是胰腺 NET 的有效治疗策略。由于 VEGF 和 VEGF 受体 (VEGFRs) 等促血管生成因子的过度表达，尤其是在肝转移灶中，这些肿瘤具有高度血管化。舒尼替尼（sunitinib，一种靶向多种激酶，包括 VEGFRs 的药物）的 3 期研究胰腺 NET 支持靶向肿瘤血管生成的潜在益处。然而，舒尼替尼的原发性和获得性耐药限制了其对胰腺 NET 患者的临床益处。

索凡替尼（Surufatinib） 是一种新型小分子抑制剂，可同时靶向肿瘤血管生成（通过 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 和成纤维细胞生长因子受体 1）和免疫逃避（通过巨噬细胞集落刺激因子 1 [CSF1] 受体） ）。同时靶向 VEGF 和成纤维细胞生长因子 (FGF) 通路可以比单独靶向任一通路更有效地减少肿瘤血管生成，这可能会转化为改善的临床结果。CSF1 信号通路被认为促进肿瘤相关的浸润巨噬细胞 (TAM) 进入肿瘤微环境，它可以通过触发促血管生成因子的释放来对抗 VEGF 通路阻断的影响。因此，同时靶向血管生成和 TAM 消耗可能是增强抗肿瘤活性的独特有效策略。

在 1 期和 1b-2 期临床研究中，索凡替尼在晚期 NET 患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的毒性。索凡替尼在 SANET-ep 3 期研究中表面胰腺外的 NET 患者中显示出无进展生存期的显著改善。在 SANET-p 中，旨在评估索凡替尼在晚期胰腺 NET 患者中的安全性和有效性。

该SANET-p研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究，在中国 21 家医院进行。符合条件的患者是成人（18 岁或以上），具有进行性、晚期、分化良好的胰腺 NET，东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1，并且在接受最多两种既往系统方案治疗晚期疾病时出现进展。患者通过交互式网络响应系统随机分配 (2:1) 接受 300 毫克索凡替尼或安慰剂，在连续 4 周的治疗周期中每天口服一次，直到疾病进展、无法耐受的毒性、撤回同意、依从性差、使用其他抗肿瘤药物、怀孕、失访或如果研究者认为对患者的最佳利益停止治疗。患者、研究人员和申办方对治疗分配不知情。对于疾病进展的安慰剂组患者，允许交叉至索凡替尼。主要终点是研究者评估的意向治疗人群的无进展生存期，其中包括随机分组的所有患者。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，NCT02589821。

该研究从2016 年 2 月 18 日至 2019 年 11 月 11 日期间，在接受筛查的 264 名患者中，172 名（65%）患者被随机分配接受索凡替尼（n=113）或安慰剂（n=59）。索凡替尼组的中位随访时间为 19·3 个月（95% CI 9·3-19·4），安慰剂组为 11·1 个月（5·7-35·9）。研究人员评估的中位无进展生存期，索凡替尼为 10·9 个月（7·5-13·8），而安慰剂为 3·7 个月（2·8-5·6）（风险比 0·49，p=0·0011)。该试验在中期分析时符合提前停止标准，并根据独立数据监测委员会的建议终止。

最常见的 3 级或更严重的治疗相关不良事件是高血压（使用索凡替尼的 113 人中有 43 人 [38%]，而使用安慰剂的 59 人中有 4 人 [7%]）、蛋白尿（11 人 [10%] 对 1 人 [2%]）和高甘油三酯血症（8 [7%] vs 无）。索凡替尼组 25 名 (22%) 患者和安慰剂组 4 名 (7%) 患者报告了与治疗相关的严重不良事件。索凡替尼组有 3 例治疗中死亡，包括 2 例因不良事件（胃肠道出血 [可能与治疗相关] 和脑出血 [不太可能与治疗相关]）导致的死亡，以及 1 例因疾病进展导致的死亡。安慰剂组的 1 例治疗中死亡归因于疾病进展。

总之，索凡替尼显著提高了无进展生存期，并且在进展性、晚期胰腺 NET 患者中具有可接受的安全性，并且可能成为该患者人群的潜在治疗选择。

该研究由和记黄埔医药有限公司支持。

声明：该研究是临床试验，不构成用药指导，具体用药情况请遵循主管医生的医嘱。

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