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衰老会导致体力活动逐渐减少并破坏能量稳态。NAD+ 依赖的 SIRT6 去酰基酶通过很大程度上仍然未知的机制调节衰老和新陈代谢。

2021年5月28日，以色列Bar-Ilan 大学H. Y. Cohen团队在Nature Communications 在线发表题为“Restoration of energy homeostasis by SIRT6 extends healthy lifespan”的研究论文，该研究表明 SIRT6 过表达导致雄性和雌性 B6 小鼠的机体功能下降的减少和寿命延长。实验结果表明，表达高水平SIRT6蛋白的转基因小鼠，无论性别，预期寿命都比正常小鼠平均延长30%！生理学检测、体内多组学分析和 13C 乳酸追踪的组合确定了野生型小鼠葡萄糖稳态和肝葡萄糖输出的年龄依赖性下降。

相比之下，老年 SIRT6 转基因小鼠通过改善两种主要的糖异生前体乳酸和甘油的利用来保持肝脏葡萄糖输出和葡萄糖稳态。为了调节这些变化，从机制上讲，SIRT6 增加了肝脏糖异生基因的表达，从头合成 NAD+，并全身性地增强了脂肪组织中甘油的释放。这些研究结果表明，SIRT6 优化老年时的能量稳态，以延缓虚弱并保持健康的衰老。

 

衰老与健康状况整体下降、虚弱增加有关，并且是多种慢性病的主要危险因素。因此，增加对衰老过程背后机制的理解是开发干预措施的重中之重，这些干预措施将导致保持健康和改善生存/寿命。

越来越多的证据表明，饮食和新陈代谢是健康寿命的关键目标调节器。饮食限制 (DR)、在没有营养不良的情况下减少卡路里摄入量（卡路里限制，CR）以及一些禁食方案，可提供深远的健康益处并延长寿命。类似地，对主要营养丰度传感信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 和胰岛素/IGF-1 的药理学或遗传抑制显示可延长从酵母到哺乳动物的生物体的寿命。同样，激活感知低能量状态的途径，例如 AMP 激酶 (AMPK) 和 Sirtuins，可延长多种生物体的寿命。

先前的研究表明，随着年龄的增长，代谢稳态的丧失。在整个生物体的水平上，老年小鼠和人类表现出能量消耗和代谢灵活性的变化。在细胞水平上，衰老会影响各种代谢途径，其中许多与线粒体功能下降有关。值得注意的是，细胞为产生能量而消耗的关键代谢物（例如葡萄糖、氨基酸 (AA) 和脂质）的水平会随着循环和组织中的年龄而改变 。然而，尽管进行了如此广泛的研究，但仍缺乏对与年龄相关的代谢改变的全面描述。此外，尚不清楚为什么随着年龄的增长，维持能量稳态的能力会丧失。

为身体提供能量的一个重要代谢过程是糖异生 (GNG)。GNG 是人体主要燃料来源葡萄糖的从头合成，来自非碳水化合物前体，主要发生在肝脏中，在较小程度上发生在肾脏和胃肠道中。这个过程对于在禁食和体力活动期间维持血糖是必要的，即使在人类禁食的前 22 小时，它也贡献了总葡萄糖产量的约 64%。GNG 通过复杂的途径进行调节，包括肝外和肝内机制 。因此，需要探讨衰老对能量产生和 GNG 的影响及其与年龄相关的潜在联系进行广泛的研究。

Sirtuins 是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 依赖性蛋白质去酰酶和单 ADP 核糖基转移酶，从酵母到哺乳动物都高度保守。Sirtuins 与许多细胞通路有关，包括 DNA 修复、代谢、炎症、癌症和衰老。在 7 种哺乳动物 Sirtuins 中，SIRT1 和 SIRT6 蛋白水平在各种小鼠组织和人类细胞系中因饮食限制和禁食而增加。在人类和灵长类动物中，导致 SIRT6 失活的突变会导致产前或围产期致死，并伴有严重的发育性脑缺陷。有趣的是，小鼠全身 SIRT1 过表达导致健康寿命的参数改善，但不会改善寿命。虽然全脑特异性 SIRT1 过表达不影响寿命和大脑可塑性，但下丘脑 SIRT1 过表达会延迟衰老。

大量数据证明了 SIRT6 在代谢中的主要作用。SIRT6 以 HIF1α 依赖性方式抑制糖酵解，从而通过抑制 Warburg 效应起到肿瘤抑制作用。SIRT6 的肝脏特异性缺失导致糖酵解增加、甘油三酯合成、β-氧化减少和脂肪肝形成。类似地，SIRT6 杂合小鼠显示出显著降低的 PPARα 诱导的 β-氧化。肝脏特异性 SIRT6 诱导表明 SIRT6 通过调节 PGC1α 和 FOXO1 活性来负调节 GNG 。因此，鉴于 SIRT6 在衰老中的主要作用，应该描述 SIRT6 在禁食下更广泛的代谢作用以及 SIRT6 过表达对衰老背景下代谢的影响。

在这里，该研究表明 SIRT6 而不是 SIRT1 的过度表达延长了两性 C57BL/6JOlaHsd 小鼠的寿命。SIRT6 的过表达减少了能量代谢途径中与年龄相关的代谢下降，并通过保持肝脏 NAD+ 水平、GNG 能力和维持正常血糖（健康衰老的关键标志物）来抑制机体功能下降。这些结果强调了靶向 SIRT6 在维持能量代谢和减少与年龄相关的机体功能下降方面的潜力。

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